La sindrome di Down è una delle anomalie cromosomiche più comuni negli esseri umani. I genitori di bambini con sindrome di Down sono, per la maggior parte, geneticamente sani. Nella percentuale più alta di casi, la sindrome di Down non è ereditaria. Solo se uno dei genitori viene identificato come portatore di una traslocazione robertsoniana che coinvolge il cromosoma 21 (che si verifica nel 3-4% dei casi), la sindrome di Down può essere considerata una sindrome ereditaria.
Nelle famiglie che hanno avuto bambini con sindrome di Down, la probabilità di recidiva è 1:100.
Il rischio di dare alla luce un bambino con sindrome di Down aumenta con l'età della donna: da circa 1 su 1250 bambini in donne incinte di 25 anni, a circa 1 su 100 bambini in donne incinte di 40 anni. Tuttavia, la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce da donne di età inferiore ai 35 anni, perché le donne più giovani hanno più figli.